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La fase centrale del gioco è probabilmente quella meno definita e meno compresa di FoldIt. Alcuni giocatori la definiscono come l'insieme di azioni che si compiono dopo aver smesso di osservare la configurazione iniziale della proteina e prima di iniziare tutta quella sequenza di piccoli aggiustamenti, fondamentali per il punteggio, che vanno sotto il nome di chiusura.


In questa fase sono frequenti i trascinamenti di parti della struttura proteica così come le ricostruzioni. Vanno certamente tenuti in considerazione i seguenti aspetti:


Ci si deve continuamente chiedere se la proteina sembra OK, e se non lo sembra allora si provi a fare dei cambiamenti.

E' in questa fase che si deve fare largo uso di decisioni strategiche.