La fase di apertura del gioco inizia ovviamente quando il puzzle si mostra al giocatore. Questa fase termina quando il giocatore non utilizza più la configurazione iniziale come riferimento. In FoldIt si può sempre annullare tutte le azioni e ritornare alla configurazione iniziale, e questa a volte è una buona idea, particolarmente se sembra che il puzzle stia raggiungendo la fase di chiusura troppo rapidamente ma il punteggio non è ancora soddisfacente.
Un buon approccio all'apertura potrebbe essere quello indicato di seguito, anche se va ricordato che la strategia per FoldIt non è ancora abbastanza matura per poter trarre delle conclusioni certe.
Tutti i puzzle iniziano con una configurazione il cui punteggio è molto basso. La chiave di una buona strategia di apertura sembra essere quella di provare diverse mosse che portino in diverse direzioni (configurazioni).
Come prima mossa è buona cosa dimenare globalmente (Wiggle) la struttura e guardare come cambia. Non è molto importante il punteggio in questa fase, anche se a volte sembra di poter raggiungere dei buoni risultati semplicemente agitando la struttura. Lo scopo reale della mossa è capire quali elementi della struttura tendono naturalmente a rimanere insieme e quali invece no. Inoltre bisogna guardare con attenzione le zone a basso punteggio, quelle cioè dove vi sono vuoti o collisioni.
Dopo aver raggiunto una configurazione più o meno stabile con questa unica mossa (agitazione globale), si può resettare il puzzle. E' necessario ricordare cosa si è potuto notare dalla struttura ottenuta. Ora vi sono alcune possibilità:
- si può considerare di ricostruire alcuni elementi della struttura: questa opzione da spesso migliori risultati con la configurazione iniziale che con una ormai compattata dopo diverse mosse di gioco.
- si può prendere in considerazione l'utilizzo degli elastici (Rubber band).
- anche una sistemazione dei gruppi laterali può essere una opzione se è parso che la mossa di agitazione (Wiggle) globale andasse in quella direzione.
- si potrebbe anche congelare (Freeze) alcune parti della struttura, anche se questo strumento è piuttosto difficile da utilizzare in fase di apertura dal momento che fa aumentare temporaneamente quello che in gergo si chiama "mojo" dell'intera struttura. Durante la fase di apertura è preferibile avere una struttura molto flessibile, con un basso mojo, in modo da poter esplorare diverse soluzioni.
Dopo aver eseguito alcune mosse che modificano la struttura iniziale, è ora di agitarla nuovamente. Ancora una volta va osservato come si comporta. Quasi certamente non si comporterà come la prima volta; potrebbero esserci dei miglioramenti come dei peggioramenti. Se la struttura sembra comportarsi meglio allora si può proseguire nella stessa direzione utilizzando i vari strumenti a disposizione. Se è peggio allora è probabile che sia necessario andare in direzione opposta.
Questo procedimento va ripetuto sino a che non si è soddisfatti della struttura ottenuta. A questo punto si è pronti per proseguire verso la fase centrale, tenendo sempre bene in mente che si può sempre tornare indietro se non si ottengono da questa dei risultati soddisfacenti.